Блог

Jun 16, 2023

DprE2 является молекулярной мишенью антигена.

Nature Communications, том 14, номер статьи: 3828 (2023) Цитировать эту статью 1868 Доступов 13 Подробности Altmetric Metrics Микобактерия туберкулеза является одной из ведущих глобальных причин смертности от

Nature Communications, том 14, номер статьи: 3828 (2023) Цитировать эту статью

Доступы 1868 г.

13 Альтметрика

Подробности о метриках

Микобактерия туберкулеза является одной из ведущих причин смертности в мире от одного инфекционного агента. Претоманид и деламанид — новые противотуберкулезные препараты, которые уже прошли этап разработки новых лекарств. Эти соединения представляют собой бициклические нитроимидазолы, действующие как пролекарства, требующие активации микобактериальным ферментом; однако точные механизмы действия активного метаболита(ов) неясны. Здесь мы идентифицируем молекулярную мишень активированных претоманида и деламанида: субъединицу DprE2 декапренилфосфорибозо-2'-эпимеразы, фермента, необходимого для синтеза арабиногалактана клеточной стенки. Мы также предоставляем доказательства того, что НАД-аддукт является активным метаболитом претоманида. Наши результаты подчеркивают, что DprE2 является потенциальной антимикобактериальной мишенью и обеспечивают основу для будущих исследований активных метаболитов и клинической разработки претоманида и деламанида.

Микобактерия туберкулеза (Mtb), возбудитель туберкулеза (ТБ), с 2014 года считается основной причиной смерти от одного инфекционного агента. По оценкам, в 2021 году у 10,6 миллионов человек развилась активная форма туберкулеза, что иллюстрирует глобальное бремя туберкулеза1,2. Несмотря на постепенное снижение уровня смертности в последние годы, штаммы Mtb с множественной лекарственной устойчивостью (MDR) и широкой лекарственной устойчивостью (XDR) продолжают угрожать эффективности существующей стратегии лечения, требуя срочного внедрения новых химиотерапевтических агентов и схем лечения. . В настоящее время 26 противотуберкулезных препаратов проходят клинические испытания фаз I, II и III, а также комбинированные программы с целью эффективного лечения лекарственно-чувствительного, МЛУ и латентных форм туберкулеза. Эти препараты состоят из 17 новых соединений, 6 перепрофилированных препаратов и 3, получивших одобрение регулирующих органов и используемых у избранной группы пациентов с МЛУ-ТБ2. Двумя из этих одобренных соединений являются бициклические 4-нитроимидазолы, претоманид (PA-824; Глобальный альянс по разработке противотуберкулезных препаратов) и деламанид (OPC-67683, Deltyba; Otsuka Pharmaceutical Company) (рис. 1a), которые завершили клиническую фазу III. исследования комбинированной терапии с положительными результатами3,4. В результате Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США одобрило использование претоманида в сочетании с линезолидом и бедаквилином для лечения специфических туберкулезных инфекций5. Помимо высокой активности против клинических изолятов МЛУ, претоманид и деламанид активны против нереплицирующегося туберкулеза6,7, что еще больше расширяет их терапевтический потенциал.

Структуры претоманида и деламанида. Общая нитрогруппа выделена красным. b Механизм активации пролекарства с окислительно-восстановительным циклом F420. Fgd1 катализирует окисление глюкозо-6-фосфата до 6-фосфоглюконолактона, образуя F420-H2. Этот кофермент затем окисляется Ddn при восстановлении пролекарств претоманида или деламанида в активные формы, регенерируя F420. DprE1 катализирует окисление DPR (декапренилфосфорил-D-рибозы) в кето-промежуточный продукт DPX (декапренилфосфорил-2-кеторибоза), который впоследствии восстанавливается с помощью DprE2, образуя DPA (декапренилфосфорил-D-арабинозу). Активированные пролекарства ингибируют катализируемое DprE2 восстановление DPX. Группа R представляет собой декапренильный (C50) фрагмент.

Несмотря на использование претоманида и деламанида в клинических испытаниях на протяжении более десяти лет, их точная молекулярная мишень (мишени) остается неуловимой. Давно установлено, что и претоманид, и деламанид являются пролекарствами, требующими активации деазафлавин F420-зависимой нитроредуктазой, Ddn8 (рис. 1b), экспрессируемой исключительно в микобактериальных клетках, а не в хозяине9. Клинические и лабораторные устойчивые изоляты обнаруживают мутации либо в Ddn, либо в одном из пяти других генов, каждый из которых важен для активации пролекарства: fbiA, fbiB, fbiC, fbiD или fgd110,11,12. FbiA, FbiB и FbiC участвуют в синтезе F420, а Fgd1 представляет собой F420-зависимую глюкозо-6-фосфатдегидрогеназу, регенерирующую восстановленную форму кофактора F420 для дальнейших циклов с Ddn10 (рис. 1б). Мутации в молекулярной мишени не были задокументированы, и это помешало достижениям в проверке мишени, которые продолжают изучаться.