Блог

Aug 04, 2023

Разработка, синтез и исследования хинолина in silico.

Scientific Reports, том 12, номер статьи: 14019 (2022) Цитировать эту статью 1937 г. Доступ 10 цитирований Подробности показателей В этом исследовании были исследованы 18 новых производных бензо[д]имидазола на основе хинолина.

Том 12 научных отчетов, номер статьи: 14019 (2022) Цитировать эту статью

Доступы 1937 г.

10 цитат

Подробности о метриках

В этом исследовании было синтезировано 18 новых производных бензо[d]имидазола на основе хинолина и проверено на их ингибирующий потенциал α-глюкозидазы. Все соединения серии, кроме 9q, показали значительное ингибирование α-глюкозидазы со значениями IC50 в диапазоне 3,2 ± 0,3–185,0 ± 0,3 мкМ по сравнению со стандартным препаратом акарбозой (IC50 = 750,0 ± 5,0 мкМ). Кинетическое исследование показало, что соединение 9d, как наиболее мощное производное против α-глюкозидазы, является ингибитором конкурентного типа. Кроме того, исследование молекулярного докинга выявило эффективные связывающие взаимодействия 9d с активным центром фермента α-глюкозидазы. Результаты показывают, что разработанные соединения имеют потенциал для дальнейшего изучения в качестве новых антидиабетических средств.

Сахарный диабет (СД) — хроническое метаболическое заболевание, характеризующееся гипергликемией, с нарушением углеводного, жирового и белкового обмена в организме1. СД известен как серьезная угроза общественному здравоохранению: в 2019 году во всем мире было зарегистрировано около 450 миллионов случаев. Ожидается, что к 2045 году это число вырастет до 700 миллионов во всем мире, что подтверждает необходимость дальнейших действий в этой области2,3. Длительный СД может увеличить риск различных осложнений со здоровьем, включая слепоту, почечную недостаточность, ампутацию стопы, а также сердечно-сосудистые заболевания, ретинопатию и заболевания почек4. Сахарный диабет 2 типа (СД2) около 90% всех случаев относится к основному подтипу СД. Считалось, что гликемический контроль может быть эффективной профилактикой и лечением СД25,6,7.

α-Глюкозидаза (EC 3.2.1.20) представляет собой каталитический фермент гидролазу, присутствующий на щеточной кайме тонкой кишки, который гидролизует олигосахариды, трисахариды и дисахариды до глюкозы и других моносахаридов на их невосстанавливающих концах7,8,9,10. Образующиеся моносахариды, особенно глюкоза, попадают в кровоток, что приводит к постпрандиальной гипергликемии, вызывающей диабет11,12,13. Следовательно, ингибирование α-глюкозидазы может снизить переваривание углеводов, задержать усвоение глюкозы и, следовательно, снизить уровень сахара в крови14,15. Фермент α-глюкозидазы можно ингибировать акарбозой, воглибозой и миглитолом с субоптимальной эффективностью16. Кроме того, длительное применение указанного ингибитора может вызвать ряд побочных эффектов, таких как боль в животе, диарея и метеоризм. В результате крайне необходима потребность в эффективных ингибиторах, воздействующих на α-глюкозидазу17,18,19.

В последние несколько десятилетий различные синтетические небольшие молекулы, включая бензо[d]имидазол20, изатин21, бензо[b]тиофен22, пиримидин23, ксантон24, хромен6, азол18,25 против α-глюкозидазы, привлекают все большее внимание.

Что касается многообещающих антидиабетических свойств хинолонового гетероциклического каркаса и бензо[d]имидазольного фрагмента, в этом исследовании была синтезирована новая серия бензо[d]имидазолов на основе хинолина, несущих различные производные ацетамида, и оценен их потенциал ингибирования в отношении Фермент α-глюкозидаза. Кроме того, были проведены исследования кинетики и молекулярного докинга наиболее мощного соединения для оценки характера его ингибирования против α-глюкозидазы.

В последние годы было идентифицировано несколько ингибиторов α-глюкозидазы, не содержащих сахар. Случайный скрининг собственной библиотеки привел к введению соединения А (рис. 1), несущего бензо[d]имидазольный фрагмент, с хорошей активностью против α-глюкозидазы20. Последующая структурная оптимизация A привела к созданию ряда новых производных 2-фенил-1H-бензо[d]имидазола (соединения B и C) со значениями IC50 в диапазоне от 0,71 до > 100 мкМ по сравнению с акарбозой в качестве положительный контроль со значением IC50 258,53 ± 1,27 мкМ. Предварительное исследование взаимосвязей структура-активность (SAR) показало, что бензо[ди]имидазольное ядро ​​играет ключевую роль в ингибировании активности α-глюкозидазы17.