Блог

Aug 03, 2023

Химические свойства и машинное обучение помогли предсказать белок

Том 13 научных отчетов, номер статьи: 13741 (2023) Цитировать эту статью 239 Доступов 3 Подробности об альтметрических метриках Постоянно предпринимаются усилия по выяснению структуры и биологических функций.

Том 13 научных докладов, номер статьи: 13741 (2023) Цитировать эту статью

239 Доступов

3 Альтметрика

Подробности о метриках

Постоянно предпринимаются попытки выяснить структуру и биологические функции коротких водородных связей (SHB), донорные и акцепторные гетероатомы которых расположены более чем на 0,3 Å ближе, чем сумма их ван-дер-ваальсовых радиусов. В этой работе мы оцениваем 1070 белковых структур с атомным разрешением и характеризуем общие химические особенности SHB, образующихся между боковыми цепями аминокислот и низкомолекулярными лигандами. Затем мы разрабатываем модель прогнозирования белков-лигандов SHB (MAPSHB-Ligand) с помощью машинного обучения и обнаруживаем, что типы аминокислот и функциональных групп лигандов, а также последовательность соседних остатков являются важными факторами, определяющими класс белка-лиганда. водородные связи. Модель MAPSHB-Ligand и ее реализация на нашем веб-сервере позволяют эффективно идентифицировать белок-лигандные SHB в белках, что облегчит разработку биомолекул и лигандов, которые используют эти тесные контакты для улучшения функций.

Водородная связь играет важную роль в обеспечении структуры, конформационной трансформации и биологических функций белков. Канонические водородные связи образуются из аминокислотных остатков и лигандов, содержащих атомы O или N, а расстояния между гетероатомами R обычно лежат в пределах 2,8–3,2 Å1. Помимо этих нормальных водородных связей (НВС), на поверхности и в активных полостях белков часто наблюдаются короткие водородные связи (КПС) с R \(\le\) 2,7 Å, возможно, потому, что их трехмерные складки могут приводить к основная цепь полипептида, полярные боковые цепи и связанные лиганды находятся в непосредственной близости2,3,4,5,6. Поскольку атомы донора и акцептора протона расположены более чем на 10% ближе, чем сумма их ван-дер-ваальсовых радиусов, взаимодействия SHB значительно отклоняются от простых электростатических сил и вместо этого демонстрируют сильный ковалентный характер, возникающий в результате квантовомеханической делокализации как электронов, так и электронов. протоны5,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16. Например, когда R сокращается, электронная энергетическая поверхность для перемещения протона в водородной связи постепенно меняется от двухямного потенциала до одноямного потенциала с уменьшающимся барьером6,7,8,9. В пределе, когда R становится короче 2,4 Å, поверхность потенциальной энергии протона практически безбарьерна. В этих случаях электронные и ядерные квантовые эффекты в совокупности ослабляют удержание связи донор-H и позволяют разделить протон между группами донора и акцептора.

Примечательным типом SHB являются низкобарьерные водородные связи, в которых барьер переноса протона сравним с нулевой энергией колебаний O–H или N–H, которая обычно составляет около 5 ккал/моль. Предполагается, что энергетический барьер становится достаточно низким, когда R водородной связи находится между 2,45 и 2,65 Å, а сродство к протону донорной и акцепторной групп близко согласовано. В такой компактной структуре ядерные квантовые эффекты позволяют протону свободно перемещаться между гетероатомами, и водородная связь становится исключительно прочной17,18,19,20. Низкобарьерные водородные связи часто наблюдаются в активном центре белков и, следовательно, связаны с множеством биологических процессов, начиная от стабилизации промежуточных продуктов реакции ферментативного катализа и заканчивая регуляцией связывания антибиотиков в бактериальных белках и содействием передаче биологического сигнала18,20 ,21,22,23,24,25,26,27,28,29. С момента их первоначального предложения17 низкобарьерные водородные связи подвергались обширным исследованиям, хотя их геометрия, прочность и функциональное значение все еще обсуждаются30,31,32,33,34,35,36. Традиционно для их исследования широко используется ЯМР-спектроскопия, поскольку делокализованные протоны демонстрируют характерные химические сдвиги в слабом поле и отчетливые изотопные эффекты при замене дейтерием9,18,19,20,21,24,37. Совсем недавно достижения в области рентгеновской и нейтронной дифракции и оптической спектроскопии позволили напрямую определять положение и локальное окружение протонов, предоставляя важную информацию о структуре и поведении низкобарьерных водородных связей в крупных белках23,25,26. 27,28,29,35,36.